Раковые клетки: чем питаются в организме человека? Как выглядит раковая клетка, что это такое, раковые клетки под микроскопом | Клиники «Евроонко»

Что такое «стволовые клетки»

Это так называемые «незрелые» или недифференцированные клетки, которые есть в организме каждого живого многоклеточного существа. То есть, организм любого млекопитающего, в том числе, человека, снабжен определенным «запасом» стволовых клеток. Их главные особенности — возможность самообновляться и образовывать новые такие же клетки, делиться, а также принимать функции любых тканей и органов (это называется дифференциацией клеток).

Впервые термин «стволовая клетка» стали использовать в 1909 году. Роль этих клеток изучали ученые во многих странах мира в течение практически всего ХХ века, постоянно дополняя знания о роли стволовых клеток в организме и возможностях их использования. Также применяется термин «аутологичные» (собственные) стволовые клетки.

https://www.youtube.com/watch?v=FzcTgrxMzZk

Из стволовых клеток в период внутриутробного развития формируются все внутренние органы, сосуды, кожа, все остальные ткани. Так как процесс дифференциации клеток происходит до рождения, наибольшее количество стволовых клеток содержит именно развивающийся организм, а к моменту появления на свет больше всего стволовых клеток сохраняется в пуповинной крови, ткани пуповины и плаценте. 

В организме взрослого человека тоже есть стволовые клетки. Это своего рода «ремкомплект», которые организм использует для того, чтобы помочь восстановлению и обновлению органов и тканей. Но чем старше человек, тем стволовых клеток меньше, и тем меньше возможностей «починить» пострадавший орган.

Ликвидация раковых клеток: что помогает их уничтожить?

С раковыми клетками можно бороться разными способами. Например, удалить их из организма хирургическим путем. Но это возможно лишь в случаях, если опухоль не успела сильно распространиться в организме. Даже если можно выполнить радикальную операцию, никогда нет стопроцентной гарантии того, что в организме не остались микроскопические опухолевые очаги, которые в будущем станут причиной рецидива. Поэтому зачастую хирургические вмешательства дополняют адъювантной и неоадъювантной терапией.

Другие методы лечения:

• Химиопрепараты обладают разными механизмами действия, но все они сводятся к повреждению и уничтожению быстро размножающихся клеток. В первую очередь, конечно же, раковых, но страдают и некоторые нормальные ткани, из-за этого могут возникать серьезные побочные эффекты.
• Лучевая терапия действует аналогично химиопрепаратам, поражая быстро размножающиеся клетки.
• Таргетные препараты воздействуют на молекулы, которые помогают раковым клеткам быстро размножаться, выживать и защищаться от иммунной системы. Например, существуют блокаторы HER2, о котором речь шла выше, ингибиторы VEGF — вещества, с помощью которого опухолевые клетки «выращивают» для себя кровеносные сосуды.
• Иммунотерапия помогает иммунной системе обнаруживать и уничтожать опухолевые клетки.

В «Евроонко» применяются наиболее современные оригинальные препараты для борьбы с раком. У нас есть возможность провести молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани, разобраться, из-за каких мутаций клетки стали злокачественными, и назначить наиболее эффективную персонализированную терапию. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.

Основные характеристики и строение раковых клеток

Раковые клетки обладают тремя основополагающими характеристиками, за счет которых так опасны онкологические заболевания:

• Способность к бесконтрольному размножению.
• Способность к инвазии — прорастанию в окружающие ткани.
• Способность к метастазированию — распространению в организме и образованию новых очагов в различных органах.

Не всякая опухолевая клетка — раковая. Раком или карциномой называют злокачественные опухоли из эпителиальной ткани, которая выстилает кожу, слизистые оболочки внутренних органов, образует железы. Из соединительной ткани (костной, жировой, мышечной, хрящевой, кровеносных сосудов) развиваются саркомы.

Что изучение trm может дать медицине?

Понимание принципов работы резидентных Т-клеток абсолютно необходимо для борьбы с инфекциями, которые не поступают сразу в кровь, а проникают в организм через барьерные ткани — то есть, для подавляющего большинства инфекций. Рациональный дизайн вакцин для защиты от этой группы инфекций может быть направлен именно на усиление первого этапа защиты с помощью резидентных клеток: ситуация, при которой оптимально активированные специфичные к антигену клетки элиминируют патоген в барьерной ткани куда выгоднее, чем запуск острого воспаления для вызова Т-лимфоцитов из крови, поскольку меньше повреждается ткань.

Репертуар Т-клеточных рецепторов клеток, ассоциированных со слизистыми барьерных тканей, считается частично вырожденным и публичным, то есть идентичным для многих людей в популяции. Тем не менее, искажения при выделении Т-клеток из органов, перекос данных в результате отбора только определенных европеиодных доноров в когорты и общее небольшое количество накопленных данных секвенирования не дают уверенности в публичности репертуаров Т-клеточных рецепторов TRM-клеток.

Конечно, представления о том, какие Т-клеточные рецепторы несут на своей поверхности TRM-клетки недостаточно для того, чтобы эффективно манипулировать иммунными реакциями в ткани. Предстоит детально изучить факторы, влияющие на заселение тканей определенными клонами Т-клеток и разобраться в механизмах активации местного тканевого иммунитета и индукции толерантности TRM.

Как заселяются ниши Т-лимфоцитов в слизистых у ребенка до встречи с большим числом патогенов и, соответственно, до формирования значительного пула эффекторных Т-клеток памяти — предшественников резидентных клеток и клеток центральной памяти? Почему и как вместо классической активации лимфоцитов формируется игнорирование, реакция толерантности к микробам непатогенной флоры слизистых? Эти вопросы стоят на повестке дня в изучении резидентных клеток иммунной системы.

Определение закономерностей хоуминга Т-лимфоцитов в определенные ткани может дать преимущество в клеточной иммунотерапии опухолевых заболеваний. Теоретически, киллерные Т-клетки нужной специфичности к опухолевому антигену, активированные in vitro, должны убивать опухолевые клетки пациента.

На практике подобная иммунотерапия осложняется тем, что опухолевые клетки способны подавлять иммунные реакции и приводить в неактивное состояние анергии приближающиеся к опухоли Т-киллеры. Зачастую в массе растущей опухоли и вокруг неё накапливаются анергичные Т-лимфоциты, в первую очередь, TRM данной ткани.

Расшифровка механизмов, которые обеспечивают попадание конкретных клонов Т-клеток в определенные ткани, может позволить более эффективно направлять к опухоли сконструированные в лаборатории Т-лимфоциты и приблизить эру доступной персонализированной иммунотерапии.

Долгая, но бездетная жизнь

Исследование о придворных евнухах династии Чозунь в Корее 2022 года [6] показало, что продолжительность жизни евнухов составляла на 15–20 лет больше, чем продолжительность жизни мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях (рис. 4).

Возможно, их продолжительность жизни увеличивалась именно благодаря отсутствию инволюции тимуса под влиянием половых гомонов, а следовательно благодаря большему разнообразию TCR наивных Т-клеток. В пользу этой гипотезы можно привести данные о том, что у женщин производство тимусом наивных Т-клеток происходит более эффективно, чем у мужчин, и уменьшение их содержания в периферической крови у женщин выражено в меньшей степени, чем у мужской части населения [7].

Возможно, лучшая работа иммунной системы у женщин связана с тем, что во время беременности иммунитет женщины необходимо «обуздать», сделав его толерантным к фактически чужеродному телу — плоду, что требует участия сложных регуляторных путей. Высокая точность регуляции иммунного ответа очень важна, так как ошибка приведёт к потере потомства.

К этим рассуждениям можно прибавить и тот факт, что у женщин с наступлением менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, а у мужчин выработка половых гормонов не прекращается. Это объясняет большую продолжительность жизни у женщин, чем у мужчин, характерную для любых национальностей. В Европе и США женщины живут дольше мужчин на 4,5–5 лет, в России — на 13 [6].

Мальчик, которому сделают орхеэктомию (удаление яичек), может быть, и получит дополнительные 10–15 лет жизни, вместе с тем лишившись возможности иметь детей и получив набор других не совсем приятных последствий. Существуют менее радикальные решения, основанные на приёме определённых препаратов, способствующих восстановлению функции тимуса.

Одно из таких веществ — грелин, этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналлинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций.

Ряд цитокинов и факторов роста (интерлейкины 7 и 22, фактор роста кератиноцитов) являются потенциальными кандидатами для решения проблемы восстановления функции тимуса у взрослых людей. Интерлейкины обеспечивают дифференцировку и выживание тимоцитов.

Фактор роста кератиноцитов необходим для пролиферации и дифференцировки функциональных тканей тимуса, его использование вызывает пролиферацию тимоцитов и увеличивает размеры органа. Возможно также использование веществ, блокирующих выработку стероидных гормонов, таких как аналоги гонадотропин-релизинг гормона, например, люпрона.

Люпрон действует на гипофиз, блокируя рецепторы к гонадотропин-релизинг гормону, из-за чего уменьшается выработка лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, что ведёт к снижению продукции эстрогена и тестостерона. И всё же, все вышеперечисленные вещества имеют неоднозначное воздействие на организм, и пока ещё нет данных о долгосрочных последствиях их приёма, поэтому их назначают только в случае восстановления после химиотерапии или при ВИЧ-инфекции, когда стимуляция работы тимуса необходима для реконституции иммунной системы [1].

Жизненный цикл т-лимфоцита

Каждая Т-клетка после сборки Т-клеточного рецептора проходит тестирование на функциональность случайно собранного рецептора (положительная селекция) и отсутствие специфичности к собственным антигенам организма (отрицательная селекция), то есть на отсутствие очевидной аутоиммунной угрозы.

Этапы селекции происходят в вилочковой железе, тимусе; при этом более 90% клеток-предшественников погибает, не сумев правильно собрать рецептор либо пройти селективный отбор. Выжившие Т-клетки пролиферируют и выходят из тимуса в кровоток — это наивные Т-лимфоциты, не встречавшиеся с антигеном.

После встречи с антигеном в лимфоузле Т-клетка приобретает способность снова делиться — становится предшественницей Т-клеток памяти (TSCM, stem cell memory T cells). Cреди клона её потомков появляются клетки центральной памяти (TCM), короткоживущие эффекторные клетки, осуществляющие иммунную реакцию (SLEC или TEMRA-клетки), и эффекторные клетки-предшественники памяти TEM, в свою очередь при делении дающие TEMRA[3].

Все эти клетки выходят из лимфоузла и перемещаются по крови. Эффекторные клетки затем могут выйти из кровотока для осуществления иммунной реакции в периферической ткани органа, где находится патоген. Что потом — снова путешествие по крови и лимфоузлам?

Клетки стромы, то есть основы лимфоузла, выделяют сигнальные вещества для того, чтобы позвать Т-клетку в лимфоузел — хемокины. Распознают хемокины лимфоузлов рецепторы хоуминга CCR7 и CD62L. Но на эффекторных клетках отсутствуют оба этих рецептора. Из-за этого долгое время было загадкой, как эффекторные клетки могут попасть из периферической ткани обратно во вторичные лимфоидные органы — селезенку и лимфоузлы.

В то же время стали накапливаться данные о различиях в репертуарах мембранных маркеров и профилях транскрипции между Т-клетками памяти в крови (TEM) и Т-клетками памяти в других органах, которые никак не укладывались в концепцию постоянной миграции Т-клеток между тканями и кровью.

Как выглядят раковые клетки под микроскопом?

Если коротко, то они сильно отличаются от нормальных, тех, что ожидает увидеть патологоанатом, когда рассматривает под микроскопом фрагмент ткани. Раковые клетки имеют более крупные или мелкие размеры, неправильную форму, аномальное ядро. Если нормальные клетки в одной ткани все примерно одинаковых размеров, то раковые зачастую разные.

Из нормальных клеток образуются определенные структуры, например, железы. Раковые клетки располагаются более хаотично. Например, они образуют железы искаженной, неправильной формы или непонятные массы, которые на железы совсем не похожи.

Как отличить резидентные клетки тканей от примесей клеток крови?

Резидентные Т-клетки корректно, но неудобно каждый раз определять по способности индивидуальной клетки мигрировать в лимфоузлы, поэтому необходимо составить список характерных признаков, по которым можно определить принадлежность к этой субпопуляции.

Резидентные Т-лимфоциты в тканях-естественных барьерах организма (например, в легких и слизистой тонкого кишечника) немного похожи на классические эффекторные клетки крови: экспрессируют маркер активированных клеток CD69, причем экспрессия стабильна в течении жизни при взрослении и старении и характерна для всех нелимфоидных тканей.

Но вдобавок CD69 колокализуется с маркером CD103, который обозначает группу молекул адгезии — интегринов, способствующих прикреплению резидентной Т-клетки к эпителию и к фибробластам в подслизистой выбранного органа. Для эффекторных Т-клеток во вторичных лимфоидных органах экспрессия CD103-интегринов совершенно нехарактерна: TEM клетки постоянно сохраняют подвижный фенотип.

У карты, составленной коллективом Донны Фарбер, есть крупный недочет: неясно, насколько чисто удается выделить Т-лимфоциты из органа, какую долю анализируемых клеток на самом деле составляют Т-лимфоциты крови из капилляров внутри органа.

Особенно остро вопрос загрязнения клетками крови стоит для легких, не случайно субпопуляционный состав Т-клеток легких неожиданно похож на Т-клетки крови и лимфоузлов. Вопрос загрязнения клетками крови был изящно решен для Т-лимфоцитов мыши: подопытных мышей заражали вирусом лимфоцитарного хориоменингита после пересадки трансгенного клона Т-клеток P14, специфичного к данному вирусу.

В результате при инфекции большая часть циркулирующих клеток была представлена вирус-специфичным клоном P14, и его присутствие в тканях можно было отследить иммунофлуоресценцией по P14-специфичному антителу. Перед тем, как мышей убивали, им в кровь вводили антитело к маркеру Т-киллерных клеток анти-CD8, оно быстро распространялось по кровотоку и связывалось со всеми Т-киллерами в крови (но не в тканях).

При микроскопии срезов органов легко было отличить резидентные киллерные TRM от только недавно вышедших из крови в орган клеток, помеченных анти-CD8 антителом [7]. Численность резидентных клеток, подсчитанная этим методом, превышала в 70 раз определенные методом проточной цитометрии числа; разница меньше, чем в два раза, наблюдалась только для резидентных клеток лимфоузлов и селезенки: получается, стандартные методики выделения лимфоцитов из органов плохо подходят для анализа киллерных резидентных клеток и существенно занижают размеры популяции.

Как развиваются раковые клетки, какие этапы проходят в своем развитии?

Раковые опухоли растут за счет деления клеток, которые входят в их состав. Во время деления злокачественная клетка образует две своих копии, таким образом, рост происходит в геометрической прогрессии. Например, для того чтобы образовалась опухоль размером 1 см, нужно около 30 удвоений. Через 40 удвоений новообразование достигает веса 1 кг, и этот размер считается критическим, смертельным для пациента.

Согласно современным представлениям, за рост злокачественной опухоли отвечают так называемые стволовые опухолевые клетки. Они активно делятся, в то время как другие опухолевые клетки просто существуют. Современные ученые заняты поиском методов лечения, направленных против этих стволовых клеток.

Время удвоения опухолевых клеток бывает разным. Например, при лейкозе это происходит за 4 дня, а при раковых новообразованиях толстой кишки — за 2 года. Проходит много времени, прежде чем опухоль достигнет настолько больших размеров, что станет проявляться какими-либо симптомами.

Пока раковая опухоль небольшая, ей вполне хватает кислорода. Но по мере роста она все сильнее испытывает кислородное голодание — гипоксию. Чтобы обеспечить свои потребности, опухолевые клетки вырабатывают вещества, которые стимулируют образование кровеносных сосудов — ангиогенез.

По мере роста опухоли происходит инвазия — распространение раковых клеток в окружающие ткани. Они вырабатывают ферменты, которые разрушают нормальные клетки.

Некоторые из них отрываются от материнской опухоли, проникают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют в них вторичные очаги — метастазы. В этом самая главная опасность злокачественных опухолей. Именно метастатические очаги становятся причиной гибели многих онкологических пациентов.

Какие бывают типы генов рака?

Не все мутации одинаково опасны. К раку приводят те, которые возникают в определенных генах:

Онкогены активируют размножение клеток. Злокачественное перерождение происходит, когда они становятся слишком активны. В качестве примера можно привести ген, который кодирует белок HER2. Этот белок-рецептор находится на поверхности клетки и заставляет ее размножаться.

Каковы причины появления раковых клеток?

Почему в теле конкретного человека возникли раковые клетки — вопрос во многом риторический.

Каждая живая клетка функционирует и размножается в соответствии с заложенной в ней генетической информацией. При возникновении определенных мутаций эти тонкие механизмы регуляции сбиваются, и может произойти злокачественное перерождение.

Сложно сказать, что именно привело к таким мутациям в каждом конкретном случае. Современным врачам и ученым известны лишь факторы риска, которые повышают вероятность злокачественного перерождения и развития заболевания. Вот основные из них:

• Неблагоприятная экологическая ситуация.
• Курение.
• Чрезмерное употребление алкоголя.
• Профессиональные вредности, контакт с канцерогенными веществами и различными излучениями на производстве.
• Ожирение, избыточная масса тела.
• Ультрафиолетовое излучение солнца и соляриев.
• Малоподвижный образ жизни.
• Возраст: со временем мутации накапливаются, поэтому вероятность возникновения в организме раковых клеток повышена у пожилых людей.
• Нездоровое питание: преобладание в рационе животных жиров, красного и обработанного мяса.

Ни один из этих факторов не приводит со стопроцентной вероятностью к развитию злокачественной опухоли.

Лечение стволовыми клетками

В 70-х годах ХХ века стало популярным омоложение стволовыми клетками — «инъекции молодости», которые могли позволить себе западные актеры и советская партийная номенклатура: тем, кто не хотел поддаваться влиянию возраста и имел достаточно средств, вводили (трансплантировали) стволовые клетки для активизации процессов омоложения организма. Сегодня препараты стволовых клеток активно применяются в косметологии и геронтологии.

Огромный интерес и перспективы для науки представляют возможности биопрепаратов стволовых клеток в лечении многих болезней, в том числе — тяжелых и ранее считавшихся неизлечимыми. Список этих заболеваний достигает нескольких десятков. 

Широкие возможности открывает терапия стволовыми клетками в реконструктивной медицине. Во многих странах мира, в том числе — в Украине их применяют при лечении химических и термических ожогов высокой степени. Благодаря способности стволовых клеток дифференцироваться в клетки любых тканей организма, они помогают восстановить поврежденный кожный покров на больших участках.

Еще одна перспективная сфера применения препаратов стволовых клеток — кардиология. Уже сейчас в Украине проводятся их клинические испытания при ишемической кардиомиопатии, нарушениях сократительной функции сердца. Биопрепарат стволовых клеток может помочь пациентам с тяжелыми сердечными патологиями выжить в ожидании трансплантации сердца.

В нашей стране также проводятся исследования эффективности препарата стволовых клеток при циррозе печени, у врачей в Украине и других странах уже есть практика успешного применения биопрепарата при тяжелых патологиях поджелудочной железы.

Использование недифференцированных клеток может продлить жизнь и значительно улучшить ее качество людям с сахарным диабетом. Известно, что при этом заболевании развиваются различные по степени тяжести поражения сосудов, из-за чего возникают трофические язвы на ногах, так называемая «диабетическая стопа», поражаются артерии.

Сейчас на завершающей стадии клинические испытания препарата стволовых клеток при этих патологиях. Все эти исследования проводятся в Украине. В мире также получено много положительных результатов использования препаратов стволовых клеток при лечении рассеянного склероза, болезни Крона, болезни Паркинсона, сердечной недостаточности, ревматоидного артрита, лейкозов, злокачественных опухолей разных локализаций.

Происхождение резидентных т-клеток тканей

Откуда впервые появляются резидентные клетки ткани? Это потомки эффекторных клеток, которые потеряли способность рециркулировать. Некоторые периферические для иммунной системы ткани, например, слизистая тонкого кишечника, брюшная полость, — позволяют эффекторным Т-лимфоцитам проникать внутрь свободно; другие — очень ограниченно, большой поток эффекторных Т-клеток в эти ткани наблюдается только при реакции воспаления.

К тканям второго типа относятся отделенные барьером от иммунной системы, к примеру, головной и спинной мозг, а также многие другие: периферические ганглии, слизистые половых органов, легкие, эпидермис, глаза. Разница между двумя типами тканей — в экспрессии дополнительных молекул хоуминга для эффекторных Т-клеток, например, молекулы адгезии для проникновения в эпителий MadCAM-1 [3].

Работа резидентных т-клеток: не стоит путать туризм с эмиграцией

Мышиные резидентные клетки тканей в нормальной ситуации почти не перемещаются внутри нелимфоидной ткани и достаточно прочно прикреплены молекулами адгезии к строме органа. Когда резидентные макрофаги той же ткани секрецией цитокинов инициируют реакцию воспаления, ТRM приобретают большую подвижность и патрулируют близлежащий эпителий в поисках зараженных клеток.

Если воспалительная реакция усиливается, то клетки понимают это как сигнал о подкреплении: к работе патрульных TRM подключаются вновь прибывающие из крови TCM и TEM -клетки. Эти клетки крови куда более подвижны и лучше перемещаются в эпителии: значит ли это, что именно в крови находятся готовые действовать Т-киллеры среди TEM , а CD8 TRM выполняют в ткани хелперные и регуляторные функции?

C одной стороны, Т-хелперы по спектру Т-клеточных рецепторов более тканеспецифичны, то есть пересечений между репертуарами Т-клеточных рецепторов клеток, взятых из разных тканей, совсем мало, тогда как клетки одного клона Т-киллера встречаются в разных тканях среди TEM[5].

Спектр функций и репертуар антигенной специфичности TRM еще предстоит исследовать, но способности к уничтожению зараженных клеток тканей у TRM -киллеров точно есть. Более того, афинность вирус-специфичных Т-клеточных рецепторов (ТКР) резидентных киллерных клеток выше, чем у вирус-специфичных клеток центральной памяти в модели мышиной инфекции полиомавирусом, протекающей в ткани головного мозга [8].

Однако размер популяции Т-клеток зависит не только от специфичности Т-клеточных рецепторов к инфекциям, которые раньше протекали в данном органе, но и от гомеостатической пролиферации Т-клеток — размножения более удачливых клеток для заполнения емкости органа по числу Т-лимфоцитов.

По маркерам CD28 и CD127 на поверхности клеток можно отличить недавно и давно активированные через Т-клеточный рецептор клетки от тех, которые получили только гомеостатический сигнал к пролиферации от фактора роста IL-7. При старении ткани гомеостатическое размножение клеток начинает преобладать над пролиферацией активированных через ТКР клеток.

Независимо от Т-клеточных рецепторов часто функционируют NKT-клетки, крупный тип резидентных клеток печени, встречающиеся и в других тканях. Они могут быть активированы NK-клеточными рецепторами через распознавание не индивидуальных антигенов, а общих молекулярных паттернов опасности и тканевого стресса.

При активации CD8  NKT-клетки выделяют цитотоксические гранулы и лизируют подозрительные клетки ткани, к примеру, единичные опухолевые клетки и зараженные вирусами клетки, экспрессирующие и выставляющие на внешней мембране MHC-подобные стрессорные молекулы.

При старении тенденция TRM к активации без Т-клеточного рецептора через NK-клеточные рецепторы или цитокиновые сигналы может приводить к ошибочному лизису клеток ткани, недостаточному контролю над хронически зараженными или перерождающимися участками эпителия.

Патологические проявления, связанные с работой резидентных Т-клеток включают в себя органоспецифичные аутоиммунные синдромы и синдромы хронического воспаления в ткани. Примеры хронического воспаления, поддерживаемого резидентными Т-лимфоцитами — контактный дерматит и псориаз, а механизмом служит выделение воспалительных факторов IL-17 резидентными Т-киллерами и IL-22 резидентными Т-хелперами дермы.

CD8 эффекторные Т-киллеры, находящиеся в головном мозге, похожи по совокупности мембранных молекул-маркеров на TRM кожи, кишечника и легких и способны подталкивать развитие перемежающегося рассеянного склероза при периодических выбросах воспалительных цитокинов; неясно, однако, есть ли в норме в головном мозге TRM популяция или же это Т-лимфоциты, оставшиеся в ткани после нейротропной вирусной инфекции [9].

Функции резидентных клеток памяти в норме, при отсутствии инфекции или хронического воспаления, могут включать в себя cross-talk (взаимную регуляцию преимущественно через секрецию цитокинов и костимуляторные молекулы) с неклассическими малоизученными лимфоидными клетками, такими как ассоциированные со слизистыми гамма/дельта Т-клетки, несущие альтернативный вариант сборки Т-клеточного рецептора; или лимфоидные клетки врожденного иммунитета (innate lymphoid cells, ILC), которые делят с Т-и В-лимфоцитами общие черты эпигенетического ландштафта, но не имеют Т-/В- или NK-клеточных рецепторов [10, 11].

TRM клетки контактируют с антигенпрезентирующими клетками тканей — это дендритные клетки кожи и резидентные макрофаги тканей. Резидентные миелоидные клетки в разных тканях дифференцированы и слабо похожи друг на друга. К примеру, макрофаги маргинальной зоны селезенки, макрофаги печени и микроглия (макрофаги мозга) будут сильно отличаться и по морфологии, и по спектру функций.

Кроме обнаружения антигенов в ткани, резидентные макрофаги заняты регуляцией процессов старения и самообновления тканей, в частности, выделяют факторы роста и цитокины, стимулирующие деление стволовых клеток тканей. В жировой ткани, к примеру, макрофаги стимулируют дифференцировку новых жировых клеток, но при переходе в активированное M1-состояние, запускают воспаление и вместо дифференцировки заставляют увеличиваться и набухать имеющиеся жировые клетки.

Сопутствующие изменения метаболизма жировой ткани приводят к накоплению жировой массы и в последние годы связываются с механизмами развития ожирения и диабета II типа. В коже цитокины, выделяемые макрофагами и резидентными гамма/дельта Т-клетками стимулируют деление стволовых клеток при регенерации эпидермиса и стволовых клеток волосяных фолликулов [12, 13].

Можно предположить, что хелперные TRM клетки при патрулировании эпителия и образовании контактов с тканевыми макрофагами могут модулировать спектр и объем выделяемых последними факторов роста для стволовых клеток, воспалительных цитокинов и факторов ремоделирования эпителия, и тем самым участвовать в обновлении тканей.

Резидентные т-клетки в старении тканей человека

Карта соотношений присутствия отдельных субпопуляций Т-клеток в разных органах человека, как ни странно, была составлена только в 2022 году. Команда Донны Фарбер из медицинского центра Колумбийского Университета Нью-Йорка провела сравнение фенотипов Т-клеток, выделенных из крови и тканей доноров органов всех возрастных групп от 3 до 73 лет, всего по 56 донорам [5].

Анализ субпопуляций Т-клеток при помощи проточной цитофлуориметрии подтвердил многие данные, полученные методами с меньшим разрешением и меньшей статистикой, и некоторые черты описания иммунной системы, перенесенные с иммунологии мыши на человека, к примеру, снижение содержания наивных Т-лимфоцитов при старении во всех органах.

Уменьшение числа наивных Т-клеток с возрастом связано с быстрым старением тимуса (вилочковой железы), в котором будущие Т-клетки проходят этапы сборки Т-клеточного рецептора, проверку работоспособности рецептора и селекцию на отсутствие аутоиммунного потенциала.

Важно не только снижение абсолютной численности наивных Т-клеток, но и уменьшение разнообразия репертуара Т-клеточных рецепторов, а значит, и возможности сформировать адаптивный иммунный ответ на ранее незнакомую инфекцию [6]. Для наивных Т-киллеров подтвердилось прогрессирующее падение численности в крови и лимфоузлах, хотя для наивных Т-хелперов отрицательная корреляция численности с возрастом в данном исследовании оказалась значительной только во вторичных лимфоидных органах, но не в крови.

Выделение Т-лимфоцитов памяти, эффекторных клеток памяти и короткоживущих эффекторных клеток из слизистых легких, тонкого и толстого кишечника, паховых и мезентериальных лимфоузлов доноров органов позволило впервые оценить динамику данных популяций в тканях человека при старении.

Доля центральных клеток памяти ожидаемо растет с течением жизни, в соответствии с ростом числа инфекций, которые успели встретиться организму и попасть в библиотеку памяти иммунной системы. Растет и процент терминально дифференцированных эффекторных Т-киллеров (TEMRA), но только в лимфоузлах и в селезенке; в нелимфоидных тканях численность TEMRA падает.

Эффекторные клетки памяти TEM стремительно заполняют нишу для Т-клеток в тканях ребенка, быстро, примерно к 12 годам вытесняя наивные Т-клетки. Короткоживущие терминально дифференцированные Т-киллеры чаще всего встречаются в крови, селезенке и слизистых легких в любом возрасте, а вот среди Т-хелперов эта субпопуляция представлена исчезающе малым числом клеток.

Широкими мазками карту распределения Т-лимфоцитов человека можно обрисовать так: наивные Т-клетки путешествуют по крови и периодически заходят во вторичные лимфоидные органы, киллеры-TEMRA находятся в крови, селезенке и легких. Для центральных клеток памяти, судя по всему, характерно более индивидуальное распределение по тканям, чем для других субпопуляций: во всяком случае, закономерностей динамики при старении разных тканей выявить не удалось.

Эффекторные клетки памяти, включающие в себя и TRM субпопуляцию, доминируют среди Т-клеток слизистых барьерных тканей. В целом, при старении Т-клеточного иммунитета нелимфоидные ткани большую возрастную динамику типов Т-клеток [5].

Старики с высоким разнообразием tcr

Исследователи [2] сравнивали Т-клеточные профили периферической крови людей из четырех возрастных групп. Удивительным оказалось то, что люди в возрасте 71–90 лет обладали большим разнообразием TCR и большим процентным содержанием наивных Т-клеток в пуле CD4 , чем люди возрастной категории 61–66 лет.

Возможным объяснением такого отклонения от линейной зависимости стало предположение о восстановлении утраченных функций тимуса вследствие прекращения выработки половых гормонов в пожилом возрасте. Считается, что наиболее заметный спад активности тимуса происходит во время пубертатного периода, когда организм резко начинает вырабатывать большие количества половых гормонов.

Вероятно, это связано с перераспределением ресурсов: приоритет в этом возрасте отдаётся развитию половой системы, а процесс созревания наивных Т-клеток в тимусе довольно энергозатратен. Смысл столь ранней инволюции органа может заключаться и в том, что в юном возрасте тимус состоит из молодых тканей, в структуре которых ещё нет дефектов, повышающих вероятность проникновения чужеродных агентов внутрь органа и использование их клетками тимуса для презентации созревающим наивным Т-клеткам как собственных антигенов, экспрессируемых организмом [5].

Другое объяснение явления увеличения разнообразия TCR после 70 лет заключается в том, что люди этой возрастной группы уже перешагнули определённый возрастной порог, пройдя в некотором смысле проверку на прочность — уникальный набор физиологических параметров, включая особенности иммунной системы, сделал их наиболее приспособленными среди всех особей популяции в данных условиях.

Из этого можно заключить, что повышенное содержание наивных Т-клеток в субпопуляции CD4 периферической крови человека коррелирует с долгожительством. Увеличение доли наивных Т-клеток в пуле CD4 , а значит и увеличение разнообразия TCR обеспечивает лучшую иммунорегуляторную функцию, что снижает общее воспаление, усиливающееся по мере старения организма из-за активации аутоиммунных процессов, увеличивает эффективность распознавания раковых клеток и обеспечивает более сбалансированный иммунный ответ [2].

Стволовые клетки пуповинной крови: преимущества

Главная особенность стволовых клеток пуповинной крови — они могут быть аутологичными. Родители, сохранившие пуповинную кровь (а часто также пуповину и плаценту) родившегося ребенка, обеспечивают ему пожизненную страховку на случай тяжелого заболевания или травмы.

Ежегодно в мире совершаются новые открытия в медицине, связанные с возможностями применения биопрепаратов стволовых клеток. Поэтому в будущем ребенок, имеющий такую «страховку», получит лекарство от множества возможных болезней. Так как выделенные стволовые клетки являются аутологичными, при трансплантации не возникнет иммунного конфликта и новые клетки не будут отторгаться организмом. 

Одно из преимуществ сбора пуповинной крови — полная безопасность и безболезненность процесса. Получение стволовых клеток из этого биологического материала, а также из пупочного канатика и плаценты, не противоречит никаким этическим нормам. 

Аутологичные стволовые клетки можно использовать не только непосредственно для ребенка, из крови которого они выделены. Они также в некоторых случаях могут подойти для лечения его родных братьев и сестер, иногда — кого-либо из родителей, ведь есть вероятность иммунного сходства с родными донора.

Из сохраненных стволовых клеток также можно получить биопрепарат, который используют в косметологических целях и в геронтологии для омоложения организма. 

Итак, главные преимущества сбора и хранения клеток пуповинной крови и плаценты:

• Безопасность и доступность сбора в любом роддоме.
• Полное иммунное сходство при дальнейшем использовании.
• Возможность использования клеток для близких родственников.
• Этичность и гуманность: при выделении клеток организм не страдает и для него нет никаких рисков.

Стволовые клетки человека: какими они бывают

Стволовые клетки бывают разными в зависимости от происхождения, то есть — в зависимости от того, из какого исходного материала их получают. Кроме эмбриональных и фетальных стволовых клеток, получение которых имеет серьезные этические ограничения, существует также возможность выделения «незрелых» клеток без какого-либо вреда для организма, не противоречащая моральным и этическим нормам. К полученным таким образом стволовым клеткам относятся:

• Постнатальные («взрослые») стволовые клетки. Это клетки взрослого организма, которые, как уже было сказано, содержатся и производятся в нем в небольшом количестве. Проблема в том, что такие клетки часто находятся на определенной стадии дифференцировки, а это значительно сужает возможности их применения. Однако есть и преимущества: можно получить аутологичные постнатальные стволовые клетки, а это означает, что реципиент не будет их отторгать после трансплантации, так как это его собственный биологический материал. 
• Стволовые клетки пуповинной крови. Относятся к постнатальным стволовым клеткам, но из всех клеток взрослого, зрелого организма они в наименьшей степени дифференцированы. Это означает, что в случае необходимости их можно использовать при широком спектре заболеваний, в геронтологии, восстановительной медицине, ведь они имеют наибольший «ремонтный» потенциал, дифференцируясь в клетки тех органов или тканей, которые необходимо «починить».

В зависимости от «задач», которые могут выполнять незрелые клетки организма, их разделяют на три вида: 

• Гемопоэтические стволовые клетки называются также кроветворными, так как они дифференцируются в клетки крови. Они содержатся как в пуповинной крови, так и в костном мозге — именно их часто используют для трансплантации при злокачественных заболеваниях крови.
• Мезенхимальные стволовые клетки называют стромальными и мультипотентными. Их особенность заключается в способности дифференцироваться в клетки костной, хрящевой и жировой ткани. Эти клетки выделяют из пуповинной крови, пупочного канатика, плаценты. Они активно используются в терапии диабетической стопы (тяжелого осложнения сахарного диабета, при восстановлении кожных покровов), а также заболеваний опорно-двигательного аппарата, в частности — суставов.
• Тканеспецифичные клетки являются прогениторными, то есть, «клетками-предшественницами». Они содержатся в органах и тканях, организм задействует их при необходимости обновления клеточной массы того или иного органа или ткани. В отличие от других недифференцированных стволовых клеток, которые могут делиться неограниченное количество раз, тканеспецифичные клетки такой способности не имеют.

В терапевтических целях используют гемопоэтические и мезенхимальные стволовые клетки, чаще всего — выделенные из пуповинной крови, пупочного канатика и плаценты. 

Тимус — военная база иммунной системы

В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)

J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3).

Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 105 возможных вариантов на каждые 106 Т-клеток [2]. В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему.

После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.

Хранение наивных т-клеток — полезная инвестиция в будущее

Есть ли иной способ продлить мужскую жизнь? Авторов статьи [2] посетила смелая идея решения этой проблемы. Кроме того, что редко встречающиеся клоны наивных Т-клеток в результате случайных событий теряются с возрастом, они, как и все клетки организма, могут поделиться лишь ограниченное количество раз (примерно 50 — лимит Хейфлика), что обусловлено укорочением теломерных участков хромосом после каждой репликации ядерной ДНК, а делятся наивные Т-клетки раз в 1–2 года.

Значит примерно к 70 годам основная часть Т-клеток выйдет из строя. Решение есть — можно запасать наивные Т-клетки! У молодых людей в возрасте до 15–20 лет, когда процессы формирования основного пула наивных Т-клеток уже заканчиваются, нужно брать образцы крови в таком объёме, чтобы количества наивных Т-клеток в них хватило для полного восстановления их пула уже в пожилом возрасте, и заморозить.

Очень важно, чтобы забор произошёл именно в этот промежуток времени. Если брать кровь у более взрослых людей, количества циркулирующих наивных Т-клеток просто не хватит для полной реставрации их пула в будущем. Конечно же, такой подход будет эффективен и для женского пола.

Эти образцы крови будут не только средством продления жизни, но ещё и подстраховкой в случае аутоиммунных заболеваний или рака, они помогут восстановить иммунную систему после химиотерапии. Создание подобных банков с замороженными образцами крови стало бы ключевым событием в становлении абсолютно новых подходов к лечению заболеваний иммунной системы.

Например, СПИД можно было бы вылечить введением в здоровые размороженные Т-клетки заразившегося СПИДом мутации по гену мембранного рецептора CCR5 (CD195), люди с такой мутацией обладают природной резистентностью к ВИЧ [8], и их пересадкой больному, предварительно прошедшему курс химиотерапии.

Хранение стволовых клеток

Стволовые клетки пуповинной крови, а также биологический материал, выделенный после сбора плаценты и пуповины, хранится в Криобанке. Здесь вы можете увидеть, как происходят все процессы, связанные с обработкой и хранением пуповинной крови, плаценты и пуповины, в нашем Криобанке.

После предварительной подготовки выделенные стволовые клетки подвергаются криозаморозке и сохраняются в специальных емкостях с жидким азотом любое количество времени. Как только они понадобятся владельцу, Криобанк выдаст их по первому требованию и доставит в полной сохранности в любую клинику, где будет использоваться биопрепарат.

Чем раковые клетки отличаются от нормальных?

Для того чтобы организм человека правильно работал как единое целое, каждая клетка в нем должна подчиняться общим правилам и обладать некоторыми основополагающими свойствами:

Итоги

Как бы молодо не выглядел человек, параметры его иммунной системы будут объективно отражать возраст. Такие параметры как количество наивных Т-клеток и разнообразие TCR практически линейно снижаются по мере старения. Если вы являетесь счастливым обладателем повышенного разнообразия TCR, можете надеяться на несколько бонусных лет жизни.